2020年CSCO大会上，于金明院士曾说：“免疫联合是治愈癌症的未来方向。”这其实早已是业内共识。

　　然而接下来的问题在于，在当前的情况下，免疫联合什么?如何进行免疫联合?其中的门道就相当复杂了。

　　▌治愈晚期肺癌，还得靠免疫联合方案

　　肺癌是不可治愈的吗?显然不是。

　　对于早期肺癌，手术或立体定向放疗依然具有一定的“根治性”，但对于晚期肺癌患者，由于肿瘤已经发生转移，“治愈”就几乎成了不可能完成的任务。

　　靶向治疗曾经被寄予厚望，然而，一方面，靶向治疗并非人人都有机会用上;另一方面，靶向药耐药成为靶向治疗难以跨过的坎。

　　以往的认知模型认为，突变是导致癌症的原因。新理论则认为，癌症是组织生态系统变化的产物。人体其实一直在不断产生癌细胞，但却不会发展成癌症，因为癌细胞受到人体各个系统，特别是免疫系统的限制。

　　靶向药无法治愈癌症的原因是，靶向药虽然能抑制癌细胞，却不能人体的“生态环境”，只要癌细胞依然处于优势地位，就能很快“适应”靶向药，产生“进化”。

　　一直到免疫检查点抑制剂出现，治愈晚期肺癌才真正成为可能。以PD-1/PD-L1/CTLA-4单抗为代表的免疫检查点抑制剂并不是杀伤和抑制癌细胞，而是恢复人体免疫细胞的功能，使得人体的“生态环境”恢复平衡。当癌细胞不再处于优势地位，癌症也就痊愈了。

　　尽管免疫治疗才诞生了没几年，但已有的研究数据表明，大约15%的晚期肺癌患者在接受免疫治疗后可以活过5年，部分患者甚至实现了临床治愈。在免疫检查点抑制剂应用更早的黑色素瘤领域，已经产生了存活超过10年的“超级幸存者”。

　　要知道，这还只是免疫单药治疗的数据。目前，免疫联合方案的长期生存数据还有待公布，有望改善免疫治疗有效率低的问题。治愈癌症的希望，俨然落到了免疫联合方案的身上。

　　▌免疫联合方案都有哪些?

　　免疫治疗和其他抗癌手段擦出了奇妙的火花，产生了让人惊喜的协同效应。目前，较为常用的免疫联合方案包括：免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗、免疫+化疗+抗血管生成治疗四药方案、双免疫联合、免疫联合放疗等。

　　1、免疫联合化疗

　　免疫单药的有效率低，并且研究人员发现，有效的人群往往PD-L1表达都比较高(但也不是绝对，部分PD-L1阴性的患者接受免疫治疗依然有效)，于是，免疫单药的适应症就被限制在了PD-L1高表达人群中。

　　直到后来，免疫联合化疗的方案打破了PD-L1表达的限制，无论是PD-L1阴性、阳性、高表达，都可以接受免疫联合化疗的方案。免疫联合化疗方案也成为目前最为常用的免疫联合方案。

　　然而，你可知道，化疗成为免疫治疗的拍档，却并不是那么理所当然的。化疗具有“杀敌一千，自损八百”的特点，最开始的时候，研究人员们认为化疗会直接或间接地损害杀伤性肿瘤T细胞，并且大量释放抗原引起免疫抑制等，和免疫治疗“相冲”。

　　然而临床试验数据却“打脸”了，化疗和免疫治疗联合并没有影响免疫治疗的疗效，反倒是增强了。研究发现，化疗不但能直接杀伤肿瘤，还能参与免疫系统的正向调节，改变肿瘤局部免疫微环境，例如：活化树突状细胞，增加抗原交叉提呈;募集T细胞到肿瘤内;减少免疫抑制细胞和调节性T细胞;等等。

　　2020年，广州医科大学附属第一医院何建行/梁文华教授团队在国际期刊《Cancer》发表了一项荟萃分析，纳入10个研究的5931名患者，结果发现，PD-1/PD-L1单抗联合化疗时，3级以上的免疫相关不良反应发生率低于单药。在人们的普遍常识中，联合方案的不良反应应该更大，但联合化疗不但增强了免疫治疗的疗效，还减轻了免疫毒性。

　　2、免疫联合抗血管生成治疗

　　卡瑞利珠单抗不良反应“毛细血管增生症”，发生率将近80%。因此医生在推荐患者使用卡瑞利珠单抗时，会同时建议联合一款抗血管生成药物：阿帕替尼。联合抗血管生成药物，能将卡瑞利珠单抗将近80%发生率的“毛细血管增生症”降到约15%。

　　不可否认，联合抗血管生成药物的确有减轻不良反应的目的，然而，跳出整个事件来看，免疫联合抗血管生成治疗同样是极富潜力的免疫治疗联合方案，绝不是单纯为了减轻特定不良反应那么简单。

　　肿瘤的生长通过操控血管系统、免疫系统、促进慢性炎症等多方面来维持其生长与侵袭所需要的免疫抑制微环境。抗血管生成和免疫治疗都作用于肿瘤微环境，且越来越多的研究证据表明，两者能相互影响彼此的功能，具有潜在的协同抗肿瘤作用。

　　目前，还未有免疫联合抗血管生成治疗方案获批，正在进行的许多免疫联合抗血管生成治疗临床研究也大多是I/II期，但这并不影响真实世界中免疫联合抗血管生成治疗方案的使用。

　　2020年6月，我国专家发布了全球首个PD-1联合抗血管生成治疗的非小细胞肺癌真实世界研究，纳入2015年至2018年解放军医院接收的69例肺癌患者，分析显示，全人群的有效率达31.9%，一线治疗的有效率达58.8%，且耐受性良好。

　　3、免疫+化疗+抗血管生成治疗四药方案

　　专家们在未获批的情况下使用免疫+抗血管联合方案，部分底气来自于阿替利珠单抗的IMpower150研究，其探讨阿替利珠单抗+双药化疗+抗血管生成治疗相比双药化疗+抗血管生成治疗的疗效和安全性。

　　结果显示，四药方案组相比三药方案组的无进展生成期延长了1.5个月，中位总生存期延长了4.9个月，达到19.8个月。

　　并且，该研究还入组了部分EGFR/ALK基因突变阳性的患者，四药方案的总生存期也显著改善。目前对于EGFR后线耐药，且为广泛进展的患者，CSCO指南的推荐治疗方案为化疗+抗血管生成治疗。免疫+化疗+抗血管生成治疗的方案可以为EGFR/ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者的后续治疗提供更好的选择。

　　4、双免疫联合方案

　　双免疫联合方案可以说是肺癌领域的一大热点，2020年5月，纳武利尤单抗+伊匹木单抗±两周期化疗联合方案正式获FDA批准。伊匹木单抗(CTLA-4抑制剂)和纳武利尤单抗(PD-1抑制剂)都属于免疫检查点抑制剂，并且两者具有独特的互补作用：

　　CTLA-4通路的作用主要发生在淋巴结部位，而PD-1通路的作用不仅发生在淋巴结部位，还在外周组织与肿瘤组织处发挥作用。

　　CTLA-4抗体主要作用于T细胞发育的早期，从源头上增加活化的T细胞，增强抗癌能力。而PD-1抗体则主要在T细胞的成熟后的晚期起作用，释放被肿瘤抑制的抗癌能力。

　　此前，使用伊匹木单抗常常因为副作用太大，很多患者无法耐受。通过减少剂量可以减轻副作用，但又会导致疗效不足、治疗失败，极大限制了其使用。通过和纳武利尤单抗组合，研究人员发现，在组合方案中减少伊匹木单抗的剂量并不会导致疗效降低，还极大减轻了副作用。

　　并且，伊匹木单抗和纳武利尤单抗均可刺激记忆T细胞的产生，而记忆T细胞正是免疫治疗长期获益、长期生存的关键。人们也对双免疫方案的长期获益颇为看好，期待后续数据的公布。

　　其他免疫联合方案

　　除了上述提到的免疫联合方案，还有免疫联合放疗、甚至免疫联合靶向治疗。

　　与化疗类似，放疗与免疫治疗的联合同样可以起到协同作用，目前已经初见端倪。EGFR/ALK基因突变阳性曾一度是免疫治疗的“禁区”，不但起不到好的效果，反而会增加严重不良反应的风险。然而免疫联合靶向的研究并非“全军覆没”，这一组合依然非常有可能给肺癌带来治愈的希望。

　　不仅如此，新型免疫检查点抑制剂呼之欲出，例如TIM-3、LAG-3、TIGIT等等。此外，还有肿瘤疫苗、TIL疗法等其他免疫疗法正在寻求突破，有望加入免疫联合的策略当中。

　　未来必定是一片光明的。